לוקמיה מיאלואידית חריפה

האם דפוסי מתילציית DNA עשויים להביא לגילויים חדשים אודות AML?

במאמר זה מוצג מחקר בו נבחנו דפוסי מתילצית DNA בקרב חולי AML, ונמצא כי לחולים אלה יש דפוסים אופיינים הדומים לאלו של תאי גזע המטופויטים

08.06.2021, 16:12

לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) היא מחלה מורכבת מבחינה מולקולרית המאופיינת בפרופילים גנטיים הטרוגניים של גידולים, הכוללת מנגנונים ונתיבים פתוגניים רבים. שילוב של מספר סוגי נתונים מולקולריים ממטופלים ממגוון עוקבות עשוי לקדם גישות גנטיות עכשוויות לשיפור תת הסיווג והבנת הביולוגיה של המחלה.

במחקר שפורסם בכתב העת Genome Research ניתחו החוקרים מתילציה של דנ"א ברחבי הגנום בקרב 649 חולי AML באמצעות מבדקי אילומינה (Illumina arrays). החוקרים זיהו תצורה של 13 תתי-סוגים המכונים "אפיטיפים" (epitypes) תוך שימוש בצברים בלתי-מוטים (unbiased clustering).

שילוב של נתונים גנטיים גילה שרוב האפיטיפים היו קשורים למוטציה (או שילוב מוטציות) חוזרת מסוימת ברוב החולים, אולם אפיטיפים אחרים היו בלתי-תלויים במידה רבה. האפיטיפים הראו חסימה התפתחותית בשלבים נפרדים של ההתמיינות המיאלואידית, וחשפו אפיטיפים המשמרים פנוטיפים דמויי תאי גזע המטופויטים.

ניתוחים מפורטים של דפוסי מתילצית DNA זיהו דפוסים ייחודיים של היפר והיפו-מתילציה חריגה בקרב אפיטיפים, עם מעורבות משתנה של גורמי תעתוק המשפיעים על גנים מקדמים (promoters), מעצמים (enhancers) ואזורים מדוכאים.

למטופלים בעלי אפיטיפים עם מאפייני מתילציה דמויי-תאי-גזע הראו הייתה הישרדות כוללת ירודה וחתימות של ביטוי גנים של תאי גזע. בנוסף זיהו החוקרים חתימת מתילצית DNA שכללה מוטיבים של STAT הקשורים למוטציות FLT3-ITD.

לבסוף, חתימות של מתילצית DNA היו יציבות במקרי הישנות מחלה אצל רובם המוחלט של החולים, והחלפה נדירה של אפיטיפ נדירה נלוותה לאובדן של המוטציות הדומיננטיות של האפיטיפ ולחזרה לדפוסי מתילציה דמויי-תאי-גזע.

לסיכום, מתוצאות המחקר עולה כי סיווג מבוסס מתילצית DNA מאפשר אינטגרציה של מאפיינים מולקולריים חשובים של AML, במטרה לחשוף את ההיבטים הפתוגניים והביולוגיים המגוונים של המחלה.

מקור:

Giacopelli, Brian et al. Genome Research. 2021 May;31(5):747-761. doi: 10.1101/gr.269233.120.

נושאים קשורים:  לוקמיה מיאלואידית חריפה,  מתילציה של DNA,  מחקרים
תגובות